Stratégies personnalisées pour prévenir, surveiller et traiter l'insuffisance cardiaque chronique

Le projet cible des mécanismes pertinents du développement de l’insuffisant cardiaque chronique, en mettant l'accent sur le rôle du dysfonctionnement rénal, des récepteurs minéralocorticoïdes (MR), de l'inflammation et des contraintes hémodynamiques. Le but est d’identifier et de valider des nouveaux biomarqueurs sanguins et d'imagerie focale pour proposer une nouvelle classification de l’insuffisance cardiaque chronique.

Il s’agit également de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques en tenant compte des comorbidités (en particulier les maladies rénales chroniques, l'hypertension et l'obésité) et des biomarqueurs individuels issus d’une approche "multidimensionnelle" combinant la recherche omique et les technologies d'imagerie.

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Rigidité vasculaire

Le paradigme de la rigidité artérielle a récemment évolué (1) du contenu en élastine/collagène au tonus des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) comme déterminants moléculaires/cellulaires de la rigidité artérielle ; (2) de la contrainte de cisaillement à la contrainte circonférentielle pulsatile, comme déterminants mécaniques du remodelage artériel ; (3) des artères élastiques à la microcirculation, comme déterminants des lésions des organes cibles (cerveau, cœur et reins). Nos travaux ont mis en évidence le rôle majeur de la plasticité des CMLVs dans la rigidité artérielle et les processus de vieillissement vasculaire précoce (EVA).

Cet axe vise à définir les mécanismes par lesquels les cellules vasculaires détectent et régulent leur interaction avec la matrice extracellulaire qui confère aux artères une grande partie de leur fonctionnalité mécanique et de leur intégrité structurelle, ainsi que les interactions complexes entre des vaisseaux de tailles différentes.

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Couplage Coagulation – Rigidité vasculaire

Tout comme la rigidité artérielle, l'état prothrombotique augmente régulièrement avec l'âge. Nos résultats ont montré un lien entre la rigidité artérielle et la coagulation chez les patients âgés. Bien que les mécanismes impliqués soient encore très peu décrits, nos données indiquent une implication des intégrines. Les médicaments antiplaquettaires et les anticoagulants étant utilisés en clinique pour prévenir l'athérothrombose, une meilleure compréhension moléculaire de l'interaction entre la rigidité artérielle et l'hypercoagulabilité pourrait permettre d'identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques pour cibler le vieillissement vasculaire accéléré.

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Résolution de l’inflammation par les médiateurs lipidiques et calcifications

Les médiateurs lipidiques sont les principaux acteurs de l'inflammation cardiovasculaire au cours du vieillissement. Les leucotriènes pro-inflammatoires contribuent à l'athérosclérose et à la calcification cardiovasculaire. En revanche, d'autres médiateurs lipidiques s'opposent à l'action des leucotriènes et agissent comme signaux d'arrêt nécessaires à la résolution de l'inflammation. Ces molécules appelées médiateurs lipidiques pro-résolutifs spécifiques stimulent la sortie des leucocytes des sites d'inflammation et l'absorption des cellules apoptotiques (efferocytose). Contrairement à l'inflammation aiguë, l'inflammation chronique associée au vieillissement peut résulter d'un échec dans la résolution de l'inflammation.

Nos projets portent sur plusieurs aspects différents des médiateurs lipidiques et de la résolution de l'inflammation dand le vieillissement cardiovasculaire, en mettant l'accent sur la rigidité vasculaire, les calcifications, l'athérosclérose et les valvulopathies.

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TREM-1 - Plaquettes - Endothélium - Syndrome cardio-métabolique

TREM-1 stimule la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires par les neutrophiles et les monocytes/macrophages. Au cours de la dernière décennie, nous avons découvert le rôle clé de l'activation de TREM-1 dans le choc septique et l'infarctus du myocarde, et démontré le potentiel thérapeutique du blocage de TREM-1 pour diminuer l'inflammation et améliorer la survie. Nous poursuivons cette ligne de recherche fructueuse pour élucider rôle de TREM-1 dans la thrombose et le dysfonctionnement de l'endothélium. Nous étudions également l'implication de TREM-1 dans l'insuffisance cardiaque chronique.

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Insuffisance cardiaque aiguë et choc cardiovasculaire

Le projet est centré sur les stratégies de transition vers la guérison permettant d'assister et/ou de protéger le cœur et les vaisseaux en ciblant la modulation du système adrénergique, considérée seule ou en association avec des techniques d'assistance. La protection cardiovasculaire peut être obtenue en partie par l'inhibition adrénergique et nous avons démontré que l'inhibition adrénergique β1 avec l'esmolol pouvait être bénéfique dans le choc septique. Ces effets immunomodulateurs sont aussi liés à l’action des β1-bloquants sur les cellules immunitaires.

Lors d'un choc septique expérimental, nous espérons déterminer si la déplétion des β1-adrénorécepteurs ou leur inhibition influencent l'infiltration pariétale des monocytes/macrophages en renforçant la différenciation des cellules Th0 en Th2 non inflammatoires. En utilisant le double KO des récepteurs β1/β2, nous testerons l’action synergique des récepteurs β1 et β2.

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Dynamique des télomères et vieillissement vasculaire

Le vieillissement du système cardiovasculaire tout au long de la vie est fortement impliqué dans la prévalence de maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées. Nos études ont contribué à établir les points suivants : (i) les associations entre des télomères leucocytaire (LT) courts et plusieurs maladies artérielles liées à l'âge et (ii) la LT est principalement déterminée avant l'âge adulte. La distribution des télomères (LT courte ou longue) est stable pendant la vie adulte, ce qui amène à formuler l’hypothèse que le raccourcissement des LT serait une des causes du développement des maladies liées au vieillissement.

Notre projet comprend des études transversales et longitudinales, afin de pouvoir fournir des informations à la fois sur la dynamique des télomères et sur la relation entre le vieillissement cardiovasculaire et longueur des téloméres.

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