Les polykétides bactériens sont des biomolécules particulièrement importantes en thérapie humaine et vétérinaire. Ils sont à la base de nombreux médicaments utilisés pour des traitements antibactériens, antifongiques, antihelminthiques, immunosuppresseurs ou encore antitumoraux. Ils trouvent également des applications dans la protection des cultures grâce à leurs propriétés insecticides, antifongiques ou herbicides.
Ces produits naturels doivent parfois être modifiés afin d’améliorer leurs propriétés et qu’ils soient en particulier adaptés pour des applications médicales. De plus, et de façon tout à fait remarquable, des travaux ont montré que certaines parties des polykétides sont superflues et que des versions simplifiées peuvent être tout aussi efficaces que les molécules originales.
L’une des actions du projet IMPACT Biomolécules de l’I-SITE LUE avait comme objectif de développer une approche de biologie de synthèse pour produire des polykétides structurellement simplifiés. L’organisation modulaire des PKS offre en effet la perspective alléchante de créer des polykétides sur mesure par ingénierie génétique.
Porté par les Pr Kira J. Weissman de l’UMR UL-CNRS 7365 IMoPA (Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire) et Bertrand Aigle de l’UMR UL-INRAE 1128 DynAMic (Dynamique des génomes et adaptation microbienne), ce projet s’est focalisé sur un système PKS de la bactérie du sol Streptomyces ambofaciens et responsable de la synthèse des polykétides stambomycines. Ces molécules, constituées d’un macrocycle à 51 chaînons, sont parmi les polykétides les plus grands connus. De plus, elles présentent des activités anticancéreuses prometteuses.
Ces travaux sont le fruit de la thèse de Li Su, une doctorante co-dirigée par Bertrand Aigle, Kira Weissman et Christophe Jacob et soutenue par LUE. Ils ont été publiés le 26 janvier dans la prestigieuse revue Nature Communications sous le titre "Engineering the stambomycin modular polyketide synthase yields 37-membered mini-stambomycins". Nat Commun. 2022 January 26;13:515.